Totuus APOE4 alleelista – mikä, miten ja miksi?

Erityisesti suomalaisväestössä verrattain yleinen APOE4 alleeli on COVID-19 tutkimusten myötä saanut uutta julkisuutta ja kiinnostus tuota geenimuotoa kohtaan on herännyt. Merkittävänä Alzheimerin taudin riskitekijänä aiemmin tunnetuksi tullut APOE4 on saanut nyt mediahuomiota COVID-19 taudin riskitekijänä. Mistä on siis oikeastaan ja tarkkaan ottaen kyse?

Apolipoproteiini E:n eli ApoE:n tärkeimpiin tehtäviin ihmiskehossa kuuluu rasvahappojen ja kolesterolin kuljettaminen verenkierrossa ja aivoissa, mutta ApoE proteiinia ilmentyy myös esimerkiksi tyypin II alveolaarisissa soluissa keuhkoissa.

APOE geeni koodaa ApoE proteiinia, jota esiintyy ihmisellä kolmessa eri muodossa: E2, E3 ja E4. Monimutkaisemmaksi asian tekee se, että proteiinia koodaavat vastaavat alleelit e2, e3 ja e4 määräytyvät kahden eri geenikohdan mukaan. Tässä kohtaa taulukko yksinkertaistaa asiaa selventäen, miten APOE genotyypit oikein muodostuvat:

Näistä e3/e3 genotyyppi on yleisin: noin 59 % suomalaisista kantaa tätä genotyyppiä. Suomalaisten kannalta merkittävää on eri sairastumisriskejä kohottavien e3/e4 genotyypin esiintyvyys 31 % väestöstä sekä e4/e4 genotyypin esiintyminen noin 3% väestöstä. Lisäksi e2/e3 genotyyppiä esiintyy noin 5 %:lla ja e2/e2 genotyyppiä murto-osalla suomalaisista.

e4 alleelin on todettu lisäävän LDL-kolesterolin ja triglyseridien määrää verenkierrossa, mitkä ovat merkittäviä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Lisäksi e4 alleelin on todettu lisäävän Alzheimerin taudin sairastumisriskiä niin, että e3/e4 genotyypillä riski on hieman keskimääräistä väestöä korkeampi ja e4/e4 genotyypillä riski on jopa 15-kertainen yleisimpään e3/e3 genotyyppiin verrattuna. Vaikka e4/e4 genotyyppi on merkittävin perinnöllinen Alzheimerin taudin riskitekijä, kuitenkaan e4/e4 genotyyppi ei ennusta Alzheimerin taudin varmaa puhkeamista, vaan kertoo siihen geneettisesti kohonneesta riskistä. Tällöin ympäristötekijöillä pystytään vaikuttamaan geneettisen riskin merkitykseen Alzheimerin taudin puhkeamisen todennäköisyydessä. Huomioitavaa on, että riski sairastua Alzheimerin tautiin kasvaa ikääntyessä sekä geneettisellä riskiryhmällä että vertailuryhmällä.

Alzheimerin taudin perimmäinen syy ei ole vielä täysin tiedossa. Tiedetään ainoastaan, että jo sairauden varhaisessa vaiheessa aivoihin alkaa kertyä amyloidia, haitallista proteiinia, joka tuhoaa hermoratoja ja aivosoluja. Taudin edetessä amyloidin kertyminen saa aikaa tau-proteiinin kasautumisen hermosoluihin, mikä kiihdyttää hermosolujen ja synapsien tuhoutumista. Uusimpien tutkimusten mukaan näyttää siltä, että e4 muoto vaikuttaisi aivojen tulehdussolujen eli mikrogliojen toimintaan. APOE geeni ilmentyy runsaasti mikrogliasoluissa, joiden tehtävä on poistaa juuri tätä haitallista amyloidia. Alzheimerin taudissa mikrogliojen toiminta on häiriintynyt, eivätkä ne kykene poistamaan amyloidia aivosoluista. Geneettisen alttiuden lisäksi on useita eri ympäristötekijöitä, joiden on todettu liittyvän ja kohottavan riskiä Alzheimerin tautiin.

APOE4 alleelin kantajalla on havaittu olevan myös alhaisempi ACE2 aktiivisuus. ACE2 reseptorit ovat parin viime vuoden aikana tulleet esille sen koronaviruksen tartuttavuuteen vaikuttavan roolin vuoksi. ACE2 on tärkeä osa RAAS:n (renin angioten-aldostreone system) tasapainon ylläpitämisessä, joka mm. hallitsee verenpainetta. Normaalioloissa ACE2 reseptori muuttaa ACE:n muodostaman ANGII:n ANG (1-7):ksi. Koronaviruksen sitoutuminen ACE2 reseptoriin estää tämän toiminnan johtaen RAAS-järjestelmän epätasapainoon. Tällöin ANGII:n kasautuminen aiheuttaa tulehduksellisen signaaliin oksidatiivisen stressin myötä, millä on useita haitallisia seurauksia, kuten kohonnut verenpaine sekä keuhkojen, sydämen ja munuaisten toiminnan häiriöitä. Lisäksi riski aivoverenkierron ja neurologisille häiriöille on todettu kasvavan koronavirusten aiheuttaman ACE2:n vähentymisen myötä. Täten tutkimusten perusteella on arveltu, että ACE2 reseptorin saatavuus elimistössä saattaa olla merkittävä tekijä koronaviruksen aiheuttamien monikirjoisten oireiden taustalla.

Parin viime vuoden aikana tehdyt tutkimukset ovat havainneet, että APOE4 alleeli lisää riskiä sairastua vakavaan COVID-19 tautiin riippumatta olemassa olevasta dementiasta, sydän- ja verisuonitaudista tai tyypin 2 diabeteksesta. APOE4 alleeli on liitetty sekä kohonneeseen COVID-19 sairastumisriskiin että sairaalahoidon tarpeeseen. Lisäksi APOE4 alleeli saattaa liittyä taudin jälkeiseen henkisen väsymyksen pitkittymiseen. Osalle näistä havainnosta on esitetty selityksiä yllä, mutta tutkimukset ovat yhä kesken ja vaikuttavia syitä ja syyseuraus suhteita on vielä tutkittavana.

Tämän tekstin perusteella voi jäädä käsitys kohtalokkaasta APOE4 alleelista, mutta tärkeää on pitää mielessä, ettei E4 alleeli itsessään suoraan aiheuta tauteja, vaan vaikuttaa ainoastaan alttiuteen sairastua. Aina tarvitaan myös ympäristötekijöiden summa, jotta APOE4:n aiheuttama alttius sairauksille pääsee ”oikeuksiinsa”.

Vinkki: MyDNAPedian Hyvinvointi -paneelissa tutkitaan mm. APOE alleelit.